Pozdní renesance (1520 až 1600) je také známá jako manýrismus. Charakteristickým rysem tohoto uměleckého směru je odklon od ideálu harmonie a rovnováhy, který ještě dominoval vrcholné renesanci. Umělci již nehleděli na věrnost realitě, dokonalost a přesnost, ale dali volný průchod své zálibě v experimentování. Stále častěji se diskutuje a zpochybňuje samotné umění a technika. Témata jsou styl, metoda, způsob, "maniera". Florencie je centrem manýristické pozdní renesance, která se odráží v architektuře a výtvarném umění, ale i v literatuře a hudbě.

Nejlepším příkladem manýristické stavby je Palazzo del Te v Mantově, který navrhl Giulio Romano. Romano zde neporušuje všechna pravidla renesanční architektury, ale některá porušuje, například když záměrně používá nepravidelné rozestupy a upouští od symetrie fasád. V sochařství je lidské tělo zobrazováno pokroucené a zkroucené. Figura serpentinata (hadí figura) je typická pro pozdní renesanci a "Znásilnění Sabinek" od Giovanniho Bologny je toho nejlepším příkladem. Malířské experimenty se světlem a barvou. Navíc se zde radikálněji než v jiných uměleckých směrech upouští od symetrie a proporcionality. Zobrazené osoby často působí "vychovaně". Významnými manýristickými malíři byli Parmigianino, Jacopo da Pontormo a jeho žák Agnolo Bronzino a také El Greco.